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Estadão

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Novartis

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Media Lab

Inovação nas
Doenças Raras

Como as terapias gênicas estão transformando
a medicina e impactando a vida dos pacientes

28 de fevereiro

Dia Mundial das Doenças Raras

Números
Surpreendentes

Pular Introdução

A ciência já identificou entre
6 e 8 mil
doenças raras no mundo todo1.
Elas acarretam em uma ampla diversidade de sinais e sintomas, que variam de enfermidade para enfermidade, de pessoa para pessoa.

80% das doenças raras
decorrem de fatores hereditários e 20% estão distribuídos em causas ambientais, infecciosas e imunológicas2.

Estima-se que as doenças raras afetem
300 milhões
de pessoas em todo o mundo
(3,5% a 5,9% da população mundial)1.

Cerca de
75% das doenças raras
se manifestam na infância, sendo responsáveis por grande morbimortalidade nos primeiros 18 anos de vida3.

Estima-se que
13 milhões de brasileiros
sofram de alguma doença rara2 – o equivalente à toda a população do estado do Rio de Janeiro!

30% dos pacientes brasileiros com doenças raras chegam a
óbito antes dos
5 anos de idade2

Antes de obter o diagnóstico correto,
o paciente com doença rara passa por consultas com até
10 especialistas diferentes2
Estima-se que peregrine pelos serviços de saúde, por um período de 2 a 4 anos, até obter o diagnóstico de uma doença rara3.

A ciência já identificou entre
6 e 8 mil
doenças raras no mundo todo1.
Elas acarretam em uma ampla diversidade de sinais e sintomas, que variam de enfermidade para enfermidade, de pessoa para pessoa.

80% das doenças raras
decorrem de fatores hereditários e 20% estão distribuídos em causas ambientais, infecciosas e imunológicas2.

Estima-se que as doenças raras afetem
300 milhões
de pessoas em todo o mundo
(3,5% a 5,9% da população mundial)1.

Cerca de
75% das doenças raras
se manifestam na infância, sendo responsáveis por grande morbimortalidade nos primeiros 18 anos de vida3.

Estima-se que
13 milhões de brasileiros
sofram de alguma doença rara2 – o equivalente à toda a população do estado do Rio de Janeiro!

30% dos pacientes brasileiros com doenças raras chegam a
óbito antes dos
5 anos de idade2

Antes de obter o diagnóstico correto,
o paciente com doença rara passa por consultas com até
10 especialistas diferentes2
Estima-se que peregrine pelos serviços de saúde, por um período de 2 a 4 anos, até obter o diagnóstico de uma doença rara3.

Doenças Raras

É considerada doença rara aquela que ocorre
até 65 vezes em um grupo de 100 mil pessoas2

Tipos de Doenças Raras

Anomalias congênitas ou de manifestação tardia4

São quaisquer alterações que possam ocorrer durante o desenvolvimento embrionário. Acarretam desde pequenas assimetrias e até deformações estéticas ou comprometimento de algumas funções orgânicas.

Exemplo: Leucemia Mielóide Crônica.

Autoinflamatórias5

São patologias de origem genética, normalmente mutações hereditárias, que desencadeiam enfermidades autoinflamatórias, caracterizadas por períodos limitados de inflamações, que acontecem regularmente durante anos.

Exemplo: Febre Mediterrânea Familiar.

Deficiência intelectual6

É a incapacidade caracterizada por limitações que ocorrem antes dos 18 anos de idade. É relacionada ao funcionamento intelectual, comportamento adaptativo e é expressa nas habilidades conceituais, sociais e práticas do indivíduo.

Exemplo: Doença de Huntington.

Erros inatos do metabolismo7

São distúrbios de natureza genética que, em geral, correspondem a um defeito de enzima produzido pelo organismo, e que causa interrupção de uma via metabólica. Esses erros inatos do metabolismo (EIM) promovem alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo, trazendo vários problemas para a saúde.

Exemplo: Fibrose Cística, Porfíria Hepática Aguda.

Autoimunes8

Nas doenças autoimunes (DAI), o sistema imunológico fica desorientado, ataca o próprio corpo e os órgãos que deveria proteger. Elas compõem um grupo de mais de 100 doenças, que envolvem qualquer órgão ou sistema do nosso organismo. Inclui doenças crônicas e raras que atingem simultânea ou sequencialmente esses órgãos ou sistemas e outras dirigidas especificamente contra alguns deles (sistema nervoso, aparelhos digestivo ou respiratório, pele, sangue etc).

Exemplo: Esclerose Lateral Amiotrófica e Esclerose Múltipla.

Infecciosas9

São transmitidas por microorganismos (vírus e bactérias, por exemplo) que apresentam sintomas específicos e/ou variados e com uma prevalência que pode variar de acordo com a região geográfica. Conceitualmente é considerada rara e depende de uma interação com outras especialidades (infectologistas, reumatologistas, pediatras) para uma abordagem adequada, diagnóstico preciso e, sobretudo, o encaminhamento a centros de apoio e tratamento.

Exemplo: Hanseníase, Ebola e Chicungunya.

Inflamatórias10

Têm como característica a inflamação crônica de um órgão ou sistema e podem gerar um processo altamente invasivo, comprometendo muito a saúde. As causas são muitas e envolvem fatores genéticos, ambientais, dietéticos, entre tantos outros (podem se relacionar, inclusive, ao câncer). Em geral, os diagnósticos devem ser diferenciais. Ainda não têm cura e alguns tipos não têm tratamento.

Exemplo: Esclerose Lateral Amiotrófica, amiloidoses e Doença de Chron.

Atrofia Muscular Espinhal11 (AME)

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença rara genética de herança autossômica recessiva com incidência aproximada de 1 em cada 10 mil nascimentos vivos. É a principal causa genética de mortalidade infantil.

Os neurônios motores são as células que controlam as atividades musculares essenciais, como andar, falar, engolir e respirar. Eles ligam a medula espinhal aos músculos do corpo.

Uma pessoa nasce com todos os neurônios motores que ela terá durante toda a sua vida. Para sobreviver, esses neurônios precisam de uma proteína chamada SMN. Sem quantidade adequada dela, eles morrem e não voltam a se regenerar, levando à fraqueza muscular, perda progressiva dos movimentos e até paralisia.

Tipos de AME12

Tipo Idade do início dos sintomas Capacidade Funcional Máxima Sintomas
0 Pré-Natal Hipotonia profunda e insuficiência respiratória grave já ao nascimento.
Não atinge marcos motores

• Hipotonia severa já ao nascer;

• Insuficiência respiratória grave já ao nascer

1 0 a 6 meses Não consegue sentar sem apoio

• Tônus muscular diminuído (hipotonia): o bebê tem o corpinho mais “mole” do que os bebês normais;

• Perna de “sapinho” (consequência da hipotonia);

• Pescoço que não firma na idade adequada (até os 4 meses);

• Diminuição ou ausência dos reflexos tendinosos (aqueles que aparecem quando o médico faz o exame do martelinho);

• Fasciculações (tremores) na língua;

• Dificuldades respiratórias: o bebê tem uma respiração mais acelerada que o normal, e apresenta suor mais que o normal;

• Tosse e choro fracos;

• Dificuldade de deglutição: o bebê costuma ter engasgos frequentes ao mamar, não apresenta ganho de peso adequado.

2 < 18 meses Permanece sentado de forma independente, porém não consegue andar de forma independente

• Fraqueza muscular;

• Podem ocorrer problemas de deglutição, tosse e respiração, mas normalmente são menos comuns que a do tipo 1;

• Sintomas de dor muscular e rigidez articular;

• Tremores finos nas mãos com dedos estendidos;

• Podem surgir problemas na coluna, como escoliose e cifose (curvatura anormal da coluna vertebral).

3 > 18 meses Anda de forma independente, porém pode perder esta habilidade com a progressão da doença

• Fraqueza muscular: os músculos das pernas normalmente são mais afetados do que os dos braços;

• Pode haver dor muscular;

• Escoliose pode ocorrer eventualmente.

4 > 21 anos Anda e não perde essa habilidade, podendo apresentar certa fraqueza muscular ---

Tipo: 0

Idade do início dos sintomas: Pré-Natal

Capacidade Funcional Máxima: Hipotonia profunda e insuficiência respiratória grave já ao nascimento. Não atinge marcos motores

Sintomas:
• Hipotonia severa já ao nascer;
• Insuficiência respiratória grave já ao nascer

Tipo: 1

Idade do início dos sintomas: 0 a 6 meses

Capacidade Funcional Máxima: Não consegue sentar sem apoio

Sintomas:
• Tônus muscular diminuído (hipotonia): o bebê tem o corpinho mais “mole” do que os bebês normais;
• Perna de “sapinho” (consequência da hipotonia);
• Pescoço que não firma na idade adequada (até os 4 meses);
• Diminuição ou ausência dos reflexos tendinosos (aqueles que aparecem quando o médico faz o exame do martelinho);
• Fasciculações (tremores) na língua;
• Dificuldades respiratórias: o bebê tem uma respiração mais acelerada que o normal, e apresenta suor mais que o normal;
• Tosse e choro fracos;
• Dificuldade de deglutição: o bebê costuma ter engasgos frequentes ao mamar, não apresenta ganho de peso adequado.

Tipo: 2

Idade do início dos sintomas: < 18 meses

Capacidade Funcional Máxima: Permanece sentado de forma independente, porém não consegue andar de forma independente

Sintomas:
• Fraqueza muscular;
• Podem ocorrer problemas de deglutição, tosse e respiração, mas normalmente são menos comuns que a do tipo 1;
• Sintomas de dor muscular e rigidez articular;
• Tremores finos nas mãos com dedos estendidos;
• Podem surgir problemas na coluna, como escoliose e cifose (curvatura anormal da coluna vertebral).

Tipo: 3

Idade do início dos sintomas: > 18 meses

Capacidade Funcional Máxima: Anda de forma independente, porém pode perder esta habilidade com a progressão da doença

Sintomas:
• Fraqueza muscular: os músculos das pernas normalmente são mais afetados do que os dos braços;
• Pode haver dor muscular;
• Escoliose pode ocorrer eventualmente.

Tipo: 4

Idade do início dos sintomas: > 21 anos

Capacidade Funcional Máxima: Anda e não perde essa habilidade, podendo apresentar certa fraqueza muscular

Hereditariedade da AME13

O pai e a mãe possuem uma cópia do alelo mutado e a outra cópia normal. São, por isso, chamados de portadores (aproximadamente uma a cada 50 pessoas é portadora da mutação do gene SMN1). Graças à cópia normal que possuem do SMN1, pai e mãe conseguem produzir a proteína para alimentar o neurônio motor, não apresentando os sintomas da AME. Porém, quando o indivíduo tem as duas cópias dos alelos mutados, diz-se que ele é afetado – e, por isso, desenvolverá os sintomas da AME. As chances de que estes pais portadores tenham um filho afetado é de 25% a cada gestação.

Solução para encurtar a jornada do paciente

Diagnóstico precoce da doença antes dos sintomas

Intervenção terapêutica precoce

Mudar o curso da vida do paciente

O desafio do
diagnóstico
para
doenças raras

O diagnóstico é um dos principais desafios enfrentados na jornada do paciente com doenças raras, principalmente aquelas de origem genética.

Os sintomas em sua maioria podem ser confundidos com os de outras patologias, dificultando e retardando o diagnóstico. O avanço na medicina diagnóstica tem sido decisivo na detecção precoce de doenças raras, muitas vezes ainda durante a gestação.

Diagnóstico pré-natal14

Os exames de pré-natal são essenciais para apontar eventuais problemas, oferecendo aos pais condições de enfrentar a situação precocemente – o que, na maioria das vezes, garante melhor qualidade de vida à criança. Os obstetras costumam solicitar algumas avaliações de rotina, como a ecografia obstétrica de translucência nucal. Realizada entre 11ª e 14ª semanas, ela garante uma taxa de detecção em torno de 70%:

Mede uma prega na nuca do feto

(determinadas síndromes cromossômicas promovem acúmulo de líquido nessa região, alterando sua medida);

Verifica a presença do osso nasal

(ausência dele é indicador de anormalidade);

Checa o fluxo no ducto venoso

(quando alterado, pode indicar alterações cardíacas do feto).

Apesar de passível de resultado falso-positivo e falso-negativo, o resultado da translucência nucal combinado ao de um exame feito a partir do sangue da mãe (no qual são dosadas as substâncias BHCG e PAPPA) garante uma taxa de detecção superior a 90%

O Teste do pezinho15

Também conhecido como Triagem Neonatal, é o exame mais importante dentro da medicina preventiva, porque permite diagnosticar doenças que, se não tratadas precocemente, podem causar sérios problemas às crianças. Disponível na saúde pública (SUS), consegue diagnosticar até 7 tipos de doenças. Na rede privada está disponível a versão ampliada do teste, que pode detectar de 10 a 50 doenças, inclusive raras e de origem genética.

O Teste do pezinho e AME

A Triagem Neonatal pode ser uma solução para o diagnóstico precoce da AME2, pois pode detectar pacientes afetados pela AME antes do início dos sintomas e possibilitar uma intervenção terapêutica precoce. Para isso, é importante a discussão sobre a possibilidade de inclusão deste teste na triagem neonatal.

Hemofilia16

O que é ?

Distúrbio genético e hereditário que afeta a coagulação do sangue. O sangue é composto por várias substâncias, cada uma delas tem uma função. Algumas dessas substâncias são as proteínas denominadas fatores da coagulação, que ajudam a estancar as hemorragias quando um vaso sanguíneo se rompe. Há 13 tipos diferentes de fatores de coagulação. Seus nomes são expressos em algarismos romanos e atuam em cadeia na coagulação: primeiro o Fator I age, em seguida o Fator II e assim por diante, até haver a formação do coágulo. A pessoa com hemofilia apresenta baixa atividade do fator VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B). Daí os sangramentos dela demorarem mais a serem controlados.

Causas

Mutações que ocorrem no DNA fazem com que o Fator VIII e o Fator IX sejam produzidos com alterações que diminuem sua atividade.

Tipos de hemofilia

  • LEVE
    Quando a atividade do Fator VIII ou IX está entre 5% e 40%
  • MODERADA
    Quando a atividade do Fator VIII ou IX está entre 2% e 5%.
  • GRAVE
    Quando a atividade do Fator VIII ou IX é menor que 1%.

Quando uma pessoa com hemofilia se machuca, ela não sangra mais rápido do que uma outra sem hemofilia; mas permanece sangrando durante um tempo maior, podendo recomeçar a sangrar vários dias após o ferimento ou cirurgia

Hereditariedade17

As hemofilias são transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mães portadoras da mutação (cerca de 70% dos casos) (Figura B). Porém, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto. Os casos decorrentes de mutações de novo são chamados de esporádicos, podendo tratar-se de pacientes isolados (um único caso presente), ou a ocorrência apenas entre irmãos, ou seja, ausente em gerações pregressas (Figura E). Filhas de homem com hemofilia serão portadoras obrigatórias (Figura C). Apesar de muito rara, a hemofilia pode ocorrer em mulher (Figura F), em decorrência da união de homem com hemofilia e mulher portadora. Mais comumente, mulheres portadoras podem apresentar baixos níveis de fator VIII ou fator IX, evento este relacionado à inativação do cromossomo X “normal”, isto é, aquele que não carrega a mutação associada à hemofilia, processo conhecido como lionização.

Sintomas18

Os mais comuns são os sangramentos prolongados. Eles podem ser externos (quando ocorrem cortes na pele) ou internos (quando ocorrem dentro das articulações, dos músculos ou em outras partes internas do corpo).

Pessoas com hemofilia grave podem ter sangramentos espontâneos nas articulações (sobretudo joelhos, cotovelos e tornozelos, significando 80% dos sangramentos) ou nos músculos. Há dor, inchaço, limitação do movimento e leve elevação da temperatura no local. Recém-nascidos podem apresentar sangramentos musculares decorrentes da vacinação ou hemartrose (sangramento intra-articular) nos joelhos ao começarem a engatinhar. Outros locais que podem apresentar sangramentos espontâneos: pele e mucosas.

Manchas roxas na pele, chamadas de equimoses. No geral, não causam maiores problemas. Já quando ocorrem no tecido subcutâneo (camada de gordura abaixo da pele) e no músculo, gerando acúmulo de sangue, são chamados de hematomas. Aí sim, alguns deles são de alto risco, pois podem levar a problemas graves quando ocorrem na língua, pescoço, antebraço ou panturrilha.

A gravidade da hemofilia não muda no decorrer da vida.

Diagnóstico18

Ocorre de acordo com as manifestações hemorrágicas apresentadas pelo paciente.
A partir de amostra de sangue, devem ser realizadas as provas para o estudo da coagulação em um laboratório especializado em hemostasia.

Tratamento18

Está vinculado ao SUS, por meio dos Centros de Tratamento de Hemofilia (CTH)/hemocentros – cada estado tem um hemocentro regulador na sua capital.

Ao identificar os sinais, a pessoa com hemofilia deve procurar o hemocentro mais próximo da sua casa para que seja realizado o diagnóstico e acompanhamento gratuito, com acompanhamento multiprofissional (hematologista, enfermagem especializada, laboratório especializado em hemostasia, assistente social, psicólogo, fisioterapia, odontologia e ortopedista). O hemocentro deve cadastrar o indivíduo no sistema do Ministério da Saúde para que receba medicação gratuita, nas modalidades de profilaxia e tratamento dos episódios hemorrágicos.

Profilaxia19

Fundamental na qualidade de vida das pessoas com hemofilia, a profilaxia consiste na administração regular de fatores de coagulação, a fim de manter os níveis do fator suficientemente elevados – independentemente de episódios hemorrágicos e com o objetivo de preveni-los. Trata-se, portanto, de um tratamento preventivo, que evita sequelas osteo-articulares, danos musculares e outros sangramentos com risco de vida, além de proporcionar liberdade de execução de atividades físicas mais intensas

Há 3 tipos:

  • Profilaxia primária:
    indicada para crianças com menos de 3 anos de idade, sem lesões osteocondrais (nos ossos e cartilagens) evidentes, antes da segunda hemartrose.

  • Profilaxia secundária:
    indicada para crianças acima de 3 anos de idade e adultos antes de lesões osteocondrais, depois da segunda hemartrose.

  • Profilaxia terciária:
    indicada para indivíduos que já apresentem lesão osteocondral.

A infusão do fator de coagulação pode ser realizada em casa, pela própria pessoa com hemofilia ou por um familiar devidamente treinado pelos profissionais do Centro de Tratamento de Hemofilia (CTH). Tal prática proporciona maior independência, autonomia e qualidade de vida. A profilaxia:

  • preserva os músculos e articulações;
  • permite que as crianças brinquem, estudem, construam relacionamentos saudáveis e tornem-se adultos produtivos na sociedade
  • torna possível para aqueles que já possuem algum grau de comprometimento articular a realização de atividades antes impossível, pois previne sangramentos, lesões articulares e dores.
  • insere o indivíduo na sociedade (possibilita vida pessoal, familiar, profissional e social)
  • evita a dependência de auxílios do governo, permitindo que o cidadão contribua para a construção da sociedade.

Como agilizar a busca pelo
diagnóstico de doenças raras20

1

Preparar-se para a consulta

Mantenha um diário com eventuais mudanças no curso da enfermidade e liste as questões que gostaria de elucidar com o médico. É fundamental ser específico e honesto sobre os sintomas. Caso não entenda alguma explicação, peça esclarecimentos.

2

Procurar médicos vinculados a institutos de pesquisa

Especialistas com atuação acadêmica estão atualizados sobre descobertas e tratamentos de ponta, além de terem, normalmente, acesso a casos atípicos.

3

Organizar o histórico médico

Pacientes não diagnosticados frequentemente apresentam quadros complexos. É importante que todos os registros médicos estejam atualizados, mantendo um histórico completo e organizado. Isso ajudará muito os especialistas envolvidos na investigação da doença.

4

Comunicar-se com quem esteja enfrentando problema semelhante

Sites, redes sociais e aplicativos com reputação comprovada são ferramentas que permitem conectar pessoas que estejam passando por desafios semelhantes. Grupos de discussão podem aproximar pacientes de profissionais de saúde, aumentando a chance de novo diagnósticos.

Tratamento

Com o diagnóstico em mãos, o paciente passa a ter acesso aos tratamentos e terapias de reabilitação liberados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e aprovados no rol do Sistema Único de Saúde (SUS). A condução da doença e o tratamento medicamentoso variam de caso para caso21.

A boa notícia:
o avanço, nas duas últimas décadas, no conhecimento sobre nossos genes tem possibilitado tratamentos inovadores e uma melhor qualidade de vida para quem tem determinadas doenças raras.

Terapia gênica

Fundamentada em mais de 40 anos de pesquisas científicas, testada e aperfeiçoada por especialistas, a terapia gênica representa a melhor oportunidade que existe hoje para a resolução de doenças raras. Tão revolucionário quanto as vacinas foram em 1920 e os antibióticos em 1930, consiste em um tratamento de precisão para doenças que anteriormente não possuíam opções terapêuticas22.

Como funciona?

Consiste na introdução de material genético em células ou tecidos para fins terapêuticos. Pode-se atuar de diversas formas como adição, modificação ou a deleção de um gene, substituição de alelos defeituosos ou produção de proteínas funcionais.

1. Rare disease day. Disponível em: https://www.rarediseaseday.org/events/world. Acesso em fev 2020.

2. Ministério da Saúde. Disponível em: https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/doencas-raras. Acesso em 18/02/2020

3. Interfarma (https://www.interfarma.org.br/noticias/2106)

4. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/)

5. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/auto-inflamatorias/)

6. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/deficiencia-intelectual/=

7. Muitos Somos Raros https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/erros-inatos-do-metabolismo/

8. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/nao-geneticas/autoimunes/)

9. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/nao-geneticas/infecciosas/)

10. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/nao-geneticas/inflamatorias/)

11. https://iname.org.br/a-atrofia-muscular-espinhal/

12. https://iname.org.br/tipos-de-ame/

13. https://iname.org.br/genetica-e-diagnostico-ame/

14. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/diagnostico/pre-natal/)

15. Ministério da Saúde. Disponível em: https://www.saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45503-ministerio-da-saude-reforca-a-importancia-do-teste-do-pezinho-entre-o-3-e-5-dia-de-vida. Acesso em 22/07/2020

16. https://www.hemofiliabrasil.org.br/pagina/o-que-e

17. Manual de Hemofilia do Ministério da Saúde, página 11. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_hemofilia_2ed.pdf

18. https://www.hemofiliabrasil.org.br/pagina/diagnostico

19. https://www.hemofiliabrasil.org.br/pagina/profilaxia

20. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/diagnostico/em-busca-de-diagnostico/)

21. Muitos Somos Raros (https://muitossomosraros.com.br/tratamento/fui-diagnosticado-e-agora/)

22. França MC Jr, et al. Neurogenética na prática clínica, 1ª ed, 2019. Acesso em out 2019.